Lotto and Berenson verkent de verweven levens van Lorenzo Lotto, een vergeten 16e-eeuwse schilder, en Bernard Berenson, de kunstcriticus die hem herontdekte. De documentaire volgt acteur Alessandro Sperduti terwijl hij Lotto’s reis door de landschappen van de Marche, Bergamo en Venetië nabootst. Lotto’s zoektocht naar erkenning bracht hem ertoe zijn werken te verspreiden over Noord- en Midden-Italië, en de documentaire onthult zowel zijn kunst als zijn persoonlijke worstelingen aan de hand van brieven en documenten.
Parallel aan Lotto’s verhaal loopt dat van Berenson, een jonge Litouws-Amerikaanse geleerde die op 24-jarige leeftijd naar Italië reisde en gefascineerd raakte door Lotto’s vermogen om het innerlijke leven van zijn onderwerpen weer te geven. Samen vormen hun verhalen een rijke reis door kunst, menselijke psychologie en universele faalangst.
